呼吸作用不全才是癌症的起源

癌症代謝療法:了解、預防與治療癌症,更有效率的方式

究竟是基因組不穩定性,或是呼吸作用不足,才是癌症起源的主要原因呢?如同我們最近提及的,這不只是學術問題,因為答案會影響癌症治療與預防的方法。在各式各樣人類癌症中的代謝研究,於先前已經顯示出呼吸作用功能的喪失會先於惡性腫瘤與需氧醣解作用(瓦爾堡效應)的發生。除了來自瓦爾堡的證據之外,羅斯凱力等人也在他們針對不同動物與人類腫瘤組織的研究中描繪了這個事實。他們使用二種化學系統來評估腫瘤組織以及用來培養腫瘤的正常宿主組織中的呼吸作用功能。這些系統如下:

1. O2 →細胞色素氧化酶→細胞色素 -c-p- 苯二胺

2. O2 →細胞色素氧化酶→細胞色素-c- 琥珀酸脫水酶—琥珀酸鹽

這些酵素系統提供了主要的路徑讓氧氣被送入大部分正常細胞中,所發生的重要氧化燃燒過程。因此這些路徑代表用來評估某一個組織是否具有瘤性的生理單位。從他們的發現中很清楚的看到,相較於正常無疾病的宿主組織中的呼吸功能,人類癌組織中的呼吸功能嚴重受損。

在直腸癌中所觀察到的現象也包括乳房、大腦、腎臟與胃部等大範圍的人類癌症上所複製出來。

為了更進一步研究其中所牽涉到的機制,這些研究人員追蹤餵食牛油黃(butter yellow,一種化學致癌物)老鼠身上肝癌的發展,以及被注射了夏氏乳頭狀瘤病毒(Shope papilloma virus)兔子的皮膚癌發展狀況。令人驚訝的是兩個實驗組中所追蹤組織的呼吸作用活動提高了數週,但之後被追蹤的肝臟與皮膚組織裡的呼吸作用活動快速的降低到剩下些微或全部停止。「直接瘤形成」(frank neoplasia)的組織學證據在被追蹤組織中隨後一段時間中並沒有出現,且與需氧醣解作用的開始有關聯性。

有關癌症起源的許多深刻洞悉在這個研究中浮現。首先是,沒有人類癌症組織表現出正常的呼吸能力。儘管在組織來源與腫瘤中組織學異質性上有所差異,但所有的瘤化細胞都表現出不充分的呼吸作用。

第二是,不論以化學製劑或病毒在動物組織上誘發腫瘤形成都出現類似的呼吸作用改變。現在已知致癌碳氫化合物、黃麴黴素、病毒與X 光都以類似的方式損壞粒線體功能與能量代謝。很有趣的,因為化學致癌物質與病毒也以類似的方式啟動致癌基因,顯示致癌基因的啟動在粒線體損傷之後。儘管γ-放射線會導致突變,但導致癌症是放射線對粒線體呼吸作用的影響。

在瘤形成之前呼吸活動的高漲與西歐恩(Seoane)等人最近的發現一致,他們的發現顯示在神經膠質瘤細胞腫瘤形成前,會有致癌基因誘發的細胞色素活性與ROS生成的高漲。他們的研究顯示粒線體ROS生成是這些腫瘤細胞中所看見的細胞核基因組不穩定性的最終原因。呼吸功能的喪失「先於」任何癌前期生長的組織學外貌、直接瘤形成、甚至需氧醣解作用。德荷洛夫(de Groof)等人也顯示了細胞的H-RasV12/E1A 轉變,導致在醣解作用上調之前,粒線體的立即與劇烈上調。這個觀察與羅斯凱力等人在將近七十年前的觀察類似。呼吸作用不足與致瘤轉變會在短暫的OxPhos上調後浮現。在整體的評估下,這些發現支持瓦爾堡理論,顯示出呼吸作用不足會先於需氧葡萄糖發酵、突變與瘤化轉變的開始之前發生。