如果應激加劇或成為慢性壓力，那麼最終萬不得已的應激回應系統就會啟動，提供更強大的激素—腎上腺素—進行救援。腎上腺髓質會分泌腎上腺素，且直接釋放到由腎上腺髓質激素系統（AHS）調節的血液中。

腎上腺素會增加心率、收縮血管、擴張氣管，而且是戰鬥或逃跑反應的主要指揮官，它比去甲腎上腺素更強烈，當壓力越大，腎上腺素的分泌量可能會增加。因此，去甲腎上腺素和腎上腺素在人體的抗應激反應中都具有關鍵性的作用，去甲腎上腺素負責日常生活瑣事，腎上腺素則是不得不的絕招。雖然主要的應激控制中心位於大腦，但大多數控制抗應激調節系統區域卻在腎上腺，而激活腎上腺則是靠上述提及的HPA軸。為了應付壓力，腎上腺會分泌類固醇，一種抗應激激素，其中最「出名」的是皮質醇，而調節類固醇分泌的問題與腎上腺疲勞症候群的許多症狀有關。